Las Incretinas y su uso en la Diabetes tipo II

Las Incretinas, término introducido en 1920, son hormonas que se secretan a lo largo del intestino lo que aumenta la secreción de insulina dependiente de glucosa (1) conocido como efecto incretino que no es más que el aumento de la secreción de insulina mediada por los intestinos (3).

Las dos hormonas incretinas se han clasificado como miembros de la familia peptídica de glucagon, conocidas como polipéptido insulinotropico dependiente de glucosa (GIP, Polipetido Inhibitorio Gástrico) y el péptido-parecido a glucagon-1 (GLP-1). Estos pépticos son secretados en respuesta al consumo de los alimentos (1,2)

GIP es secretado por el duodeno y el yeyuno proximal por las células K (2,3), es un péptido de 42 aminoácidos, inactivado por la dipeptidil peptidasa IV (DPP-IV). A pesar de poseer un efecto aditivo con el GLP-1, algunos estudios han demostrado que su efecto sobre la secreción de insulina es mínimo (1,2). Aunque se han descrito efectos sobre las células Beta del páncreas (2).

Por otra parte la GLP-1 es un péptido de 30 aminoácidos secretado por las células L del íleo y colon (2,3) que también es rápidamente inactivado por la DPP-IV. Estudios en animales han demostrado que el uso de antagonistas de GLP-1 (Exendin 9-39) disminuyen la secreción de insulina. Además, que su efecto sobre la liberación de insulina es dependiente de la glucosa. Aunque todavía sigue en estudio su contribución en situaciones normales (2).

Otros efectos señalados por la literatura y que continúan en estudios son:

• Estimulación de la transcripción del gen de insulina
• Estimulación de la biosíntesis de insulina
• Estimulación de somatostatina
• Inhibición de la secreción de glucagon
• Disminución de la toma de calorías
• Efectos tróficos en el páncreas (1,2)

Se ha identificado que el mecanismo de acción  de ambas incretinas esta ligado a una proteína G_s, receptor con siete segmentos transmembranales(3). Para el GLP se ha identificado que la activación de la proteína G_s aumenta AMPc, el cual incrementa el calcio intracelular de esta forma se genera la activación mitocondrial modulando así los canales de K _ATP en presencia de nutrientes (4).

En cuanto su relación en diabetes tipo 2, estudios sugieren que de las dos incretinas antes mencionadas, la GLP-1 es la que se encuentra alterada (niveles disminuidos) y que su administración estimula la secreción de insulina-mediada por la toma de glucosa (2,3). De allí que se esté experimentando con agonistas de los receptores GLP-1 y con inhibidores de la enzima DPP-IV.

Tomando en consideración los efectos y características de este péptico se han  investigando diferentes estrategias para desarrollar fármacos que actúen a este nivel entre ellos agonistas GLP-1 de administración continua, inhibidores de DPP-IV y análogos de GLP-1 resistentes a DPP-IV (1,2).

Debido a que GLP-1 circulante es rápidamente degradado por DPP-IV y que por ser un péptido es inactivado por el ácido gástrico siendo imposible su administración oral, se ha trabajado en una bomba de infusión continua (1,2). Sin embargo tiene la desventaja de ser costoso e invasivo (2).

La finalidad de los inhibidores de la proteasa DPP-IV es de disminuir la degradación del GLP-1 lo que aumentaría sus niveles circulantes. Se ha reportado que estos fármacos reducen el porcentaje de hemoglobina glicosilada (HbA_1c) en pacientes con diabetes mellitus (DM) tipo 2 (1,2), reducen la glucosa pre y postpandrial tanto en la monoterapia como en la terapia combinada con otros antidiabéticos (1,2), y que su perfil de efectos adversos es menor comparada a los análogos de GLP-1. Otra ventaja es que son administrados vía oral. Sin embargo, su limitante es inhibición de la enzima DPP-IV ya que la misma es importante en el metabolismo de otros pépticos circulantes (1,2).

Recientemente Herman et al (2006), han publicado un estudio en el cual se administraron dosis orales únicas de sitagliptin, un inhibidor de DPP-IV, en pacientes DM tipo 2 los cuales no estaban bajo tratamiento con agentes antihiperglicemiantes. Los resultados obtenidos en este estudio fueron que la dosis única de Sitagliptin inhibió la actividad de DPP-IV por 24 horas mejorando los niveles de incretinas, de insulina y reduciendo los niveles de glucagon. Además, sin presentar manifestaciones de hipoglicemia (5).

Finalmente de los análogos de GLP-1 resistentes a la inactivación por DPP-IV, varios están en estudio o iniciando ensayos clínicos. El exendin-4, obtenido de la saliva del lagarto Heloderma suspectum, es homologamente parecido en un 53% de su estructura al GLP-1 mamífero. Se ha demostrado que posee efectos fisiológicos parecidos al GLP-1. Por ejemplo, en un estudio realizado por Egan et al (2002) se concluyó que exendin-4 posee una larga duración del efecto insulinotropico en sujetos no diabéticos y diabéticos (6).  La exenatida, derivado sintético de la exendin-4, ha sido utilizada en estudios en humanos dos veces al día por vía subcutánea. Entre sus efectos están la reducción de HbA_1c en pacientes con DM tipo 2, reducen la glucosa pre y postpandrial y reducción de peso corporal (1,2). Sus efectos adversos son leves entre los que están manifestaciones de hypoglicemia y malestares gastrointestinales. La liraglutide es un análogo de GLP-1 de larga acción, administrado una vez al día por vía subcutánea con efectos farmacológicos parecidos al exenatide (1,2).

Referencias:                                      

1.         Davis SN. Insulin, oral hypoglycemic agents, and the pharmacology of the endocrine pancreas. In: Brunton LL, Lazo JS & Parker Kl. Goodman & Gilman’s. The Pharmacological Basis of Therapeutics. McGraw Hill. 11^th Edition. New York.2006: 1641.

2.         Gautier JF, Fetita S, Sobngwi E, Salaün-Martin C. Biological actions of the incretins GIP and GLP-1 and therapeutic perspectives in patients with type 2 diabetes. Diabetes Metab 2005;31:233-242.

3.         Hardikar AA. Role of Incretines in Pancreas Growth and Development. JOP. J Pancreas (Online) 2004; 5(6):454-456.

4.         Kwon G, Marshall CA, Pappan KL,  Remedi MS, and McDaniel ML. Signaling Elements Involved in the Metabolic Regulation of mTOR by Nutrients, Incretins, and Growth Factors in Islets. Diabetes 2004;53(3): S226-S231

5.         Herman GA, Bergman A, Stevens C,  Kotey P, Yi B, Zhao P, Dietrich B, Golor G, Schrodter S, Keymeulen B, Lasseter KC, Kipnes MS, Snyder K, Hilliard D, Tanen M, Cilissen C, De Smet M, de Lepeleire I, Van Dyck K, Wang AQ, Zeng W, Davies MJ, Tanaka W, Holst JJ, Deacon CF, Gottesdiener KM, Wagner JA. Effect of single oral doses of sitagliptin, a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, on incretin and plasma glucose levels following an oral glucose tolerance test in patients with type 2 diabetes. J Clin Endocrinal Metab. First published ahead of print August 23, 2006 as doi:10.1210/jc.2006-1009

6.         Egan JM, Clocquet AR, and Elahi D.  The Insulinotropic Effect of Acute Exendin-4 Administered to Humans: Comparison of Nondiabetic State to Type 2 Diabetes. J Clin Endocrinol Metab, 2002 ;87(3):1282–1290

La responsabilidad del farmacéutico en el uso adecuado de los antimicrobianos

El descubrimiento de la penicilina en 1928 y su posterior comercialización en 1940 marca el inicio de la lucha contra las infecciones producidas por microorganismos. Sin embargo, el desarrollo de mecanismos de resistencia ha traído preocupación, convirtiéndose en una de las principales amenazas de la salud publica en  estos días.

Los antimicrobianos, inadecuadamente llamados antibióticos en nuestro país, son fármacos comúnmente utilizados pero también mal empleados como se observa en la práctica diaria. Este uso inadecuado trae como consecuencia el desarrollo de resistencias, fallo en la terapia, uso de medicamentos de segunda línea o de agentes más tóxicos y aumento del costo del tratamiento. En un estudio elaborado por Centers for Disease Control and Prevention  (CDC) se determinó que el 60 al 90% de los casos en que un antimicrobiano ha sido prescrito para infecciones respiratorias estas fueron causadas por infecciones virales.  También se ha identificado que la preocupación por parte del paciente, sus conceptos errados en cuanto  a la prescripción, es decir, si tiene secreciones nasales necesita un medicamento, influyen en el plan de tratamiento del médico. De allí que CDC defina el uso apropiado de estos medicamentos a aquella terapia antimicrobiana prescrita por un médico, solo cuando sea beneficiosa y la selección del agente sea apropiado  para el paciente a una dosis y duración adecuadas.

En la selección de una terapia adecuada el farmacéutico debe establecer una comunicación más efectiva con el médico y con el paciente. En la primera el farmacéutico debe tener los conocimientos suficientes para  recomendar al médico una terapia efectiva y segura, además, debe tener una participación activa en la identificación, solución o prevención de Problemas Relacionados a Medicamentos (PRMs). Con respecto al paciente, debe educarlo para cambiar su conducta, orientarlo en el uso adecuado del antimicrobiano que cumpla con las dosis y la duración o días de tratamiento adecuado.

Aunque la mayoría de las veces, selección inicial del tratamiento antimicrobiano es prácticamente empírica, no indica que este enfoque es inapropiado. Las infecciones son generalmente agudas y un retraso en el tratamiento puede resultar en una morbilidad seria y hasta mortalidad. La terapia empírica esta basada en la historia del paciente y su examen físico, información de análisis de laboratorio rápido e información sobre patógenos y los patrones de susceptibilidad de la localidad. Este enfoque debería resultar en una selección racional de los antimicrobianos. Sin embargo, es importante que el médico establezca una serie pasos:

1. Confirmar la presencia de la infección que incluye la historia y examen físico del paciente, síntomas y signos de la infección y factores que predisponen.
2. Identificación del patógeno a través de la recolección de muestras, por ejemplo esputo, secreciones, sangre, etc., y su análisis de laboratorio.
3. Selección de la terapia considerando el lugar de la infección: considerando los factores del hospedero y del medicamento.
4. Monitorear la respuesta terapéutica: realizando una evaluación clínica de la respuesta, análisis de laboratorio y evaluación de la falla terapéutica.

El conocer este enfoque sistémico permite al farmacéutico ser más útil en el proceso de selección del tratamiento antimicrobiano. El tratamiento efectivo de las infecciones bacterianas depende de los factores de la bacteria, del hospedero y del fármaco. Con respecto al patógeno, el personal de salud debe identificarlo y determinar a que antimicrobianos es susceptible. En el caso de las variables del hospedero la selección también va a depender del sitio en donde este ocurriendo la infección las alergias, función hepática, renal y del tracto gastrointestinal, otras enfermedades, embarazo, lactancia, uso de otros medicamentos, vía de administración y la edad. Las variables del medicamento implican el espectro de acción, su habilidad para llegar al sitio de acción, vía de administración, el intervalo de dosis, su formulación, estabilidad y el costo.

Para su mejor estudio los antimicrobianos se han clasificado en inhibidores de la pared celular, inhibidores o modificadores de proteínas y modificadores de la síntesis o metabolismo de los ácidos nucleicos. Es por eso que estos sitios de acción de los antimicrobianos no solo son la clave de la efectividad de los mismos sino también del desarrollo de resistencias. Las bacterias viven en un ambiente altamente competitivo lo que permite su capacidad de adaptarse rápidamente para poder sobrevivir. Existen tres mecanismos de resistencia bacteriana: alteración de la molécula blanco del antimicrobiano, modificación de la estructura del antimicrobiano y bloqueo de la llegada del antimicrobiano a su sitio de acción. Esto puede generarse a través de la adquisición de ADN por procesos de conjugación, transducción y transformación.

El mal uso de los agentes antimicrobianos es la causa principal para el desarrollo y diseminación de resistencia microbiana. Este mal uso incluye: prescripción inadecuada, incumplimiento del tratamiento, administración de antibacterianos cuando la infección es por un virus, uso de antibióticos en animales de uso para alimentación y falta de guías para prevenir la difusión de infecciones a nivel de atención de salud institucional.

El farmacéutico debe tomar en serio su responsabilidad en el proceso de Atención Farmacéutica. Primero debe contribuir en la selección del tratamiento antimicrobiano, en los casos en que tenga acceso a hacer esta recomendación. Luego, en el seguimiento de la terapia,  alcanzar el objetivo terapéutico específico para cada paciente. 

Bibliografía:

1.      Hooton TM and Levy SB. Confronting the antibiotic resistance crisis: Making appropriate therapeutic decisions in community medical practice. Mescape Portals, 2001.

2.      Dubberke ER and Fraser VJ. Cycling and other strategies to slow and reverse antibiotic. Infect Med 2004; 21(11):544-556.

3.      Abate BJ and Barriere SL. Antimicrobial Regimen Selection. In: Dipiro J, et al. Pharmacotherapy. A pathophysiological Approach. 6th edition. McGraw-Hill. U.S.A. 2001:1620-1613.

4.      Cordies Jackson L, Machado Reyes LA y Hamilton Cordies ML. Principios generales de la Terapeutica antimicrobiana. Acta Medica 1998; 8(1):13-27.

5.      Steinberg JP. Principles of antimicrobial use. In: Minneman & Wecker. Brody’s Human Pharmacology. Fourth edition. 2005:551-566.

6.      Brunton LL, Lazo JS, Parker KL. Goodman & Gilman´s: The Pharmacological Basis of Therapeutics. McGraw’Hill. 10th Ed . 2001.

7.      Katzung B. Basic & Clinical Pharmacology. 10th Ed. McGraw’Hill. 2004

LA MEJOR TÉCNICA PARA ENSEÑAR FARMACOLOGÍA A ESTUDIANTES DE FARMACIA DE LA UNIVERSIDAD DE PANAMÁ

Nuestra sociedad atraviesa por una crisis profunda y la Educación no escapa a ella.  El pueblo se expresa de diversas maneras exigiendo mejores condiciones de vida. En el sector educativo tanto los gobiernos como los dirigentes magisteriales aseguran procurar el mejoramiento del sistema, sin embargo, la realidad es otra: nuestra educación básica, media y universitaria es deficiente.

Siendo la Universidad de Panamá parte de esta crisis, se deben realizar cambios en el sistema desde las actividades más sencillas hasta las complejas. Según los especialistas, debemos aplicar el principio de Gestión de Calidad, adecuando el   escenario de enseñanza al contenido de  conocimiento que ya traen los estudiantes, es decir, determinar estrategias a partir de las ideas previas de los alumnos. De este principio surgen dos escenarios: que no se cumpla con el programa establecido o que  los estudiantes aprendan bien, pero queden con conocimientos insuficientes para continuar sus estudios.  Nos preguntamos entonces, ¿Cuál de estos dos escenarios nos permitirá desarrollar las competencias de la carrera?

Existen múltiples factores que inciden en los aprendizajes de los estudiantes.  Iniciamos nuestros estudios con los elementos que dependen del docente, como son: sus estrategias, técnicas, recursos, etc. La asignatura de Farmacología, que estudia los mecanismos de acción de los medicamentos, es compleja. Los conocimientos son especializados y para su aprendizaje se necesita buena memoria, análisis y aplicación. Para Kwan (2002), la enseñanza de la Farmacología "necesitará un nuevo enfoque eficaz y global para motivar..." a los estudiantes, ya que hay un aumento continuo en la investigación, las drogas, y subdivisiones en este campo (Baños, Reverte y Bosch, 2002, pp. 294).

¿Cómo elegir y seleccionar la información  más adecuada? ¿Debe centrarse la enseñanza en los nuevos hallazgos y olvidar la antigua Farmacia? (Baños, Reverte y Bosch, 2002, pp.294). Existen diversos estudios y suficiente información sobre la aplicación de técnicas de enseñanza de Farmacología, aún así es difícil establecer cuál es la mejor técnica ya que la mayoría de estas investigaciones fueron realizadas en estudiantes de Medicina o Enfermería.  Algunas de las estrategias o métodos de enseñanzas elegidas han sido Aprendizaje Basado en Problemas (ABP) y el Aprendizaje Basado en Computadoras (CBL). (Baños, Reverte y Bosch, 2002, pp.294; Kwan, 2002, pp.11, 12;. Tisonova, et al, 2005, pp.83).

Michel, et al (2002) comparan la efectividad del ABP con respecto al Aprendizaje Basado en Conferencias (ABC). Esta investigación se realizó en dos grupos de estudiantes del tercer año de Medicina, en el curso de Farmacología, durante un semestre académico en Alemania. Al final del semestre, los estudiantes de ambos grupos fueron evaluados con una prueba de 30 preguntas revisadas por los docentes involucrados en aplicar los métodos. Los estudiantes que utilizaron el método ABP tuvieron un 11% más de respuestas favorables que los del ABC. A los estudiantes también se les solicitó que evaluaran el curso, de acuerdo al método utilizado, siendo el ABP el que obtuvo un mejor resultado.

En otro estudio realizado por Correa Reina y colaboradores se analizó el método ABP, pero en un curso de Química General. En este trabajo compararon el método ABP versus el tradicional, que es la conferencia. La efectividad de los métodos se evaluó a través de una prueba final, en la cual se estableció que los estudiantes del grupo experimental (ABP) obtuvieron mejores calificaciones que aquellos del grupo control (ABC).

En estas investigaciones se evidencia que el uso del ABP es más efectivo que el ABC, aunque en ambos estudios se verificaron modificaciones. En el primero el grupo experimental, además de las 10 sesiones de 2 horas de ABP, participó en  10 sesiones de clases teóricas. Y en el segundo estudio, el grupo experimental asistió a clases teóricas iniciales y finalizó con una sesión de ABP en un tema del contenido del curso. Se introdujo la presencia de un tutor en todo el proceso del ABP. Este último estudio nos sugiere que necesitamos una sinergia de los métodos y técnicas para alcanzar los objetivos.

El reproducir estos estudios en Farmacología para la Carrera de Licenciatura en Farmacia aclararía qué cambios pueden iniciarse en el diseño curricular de este curso. El incluir otras modificaciones, por ejemplo comparar dos o tres técnicas en un grupo experimental con un grupo control, ayudaría a plantear si el aprendizaje obtenido por medio del uso técnica tradicional es diferente al aprendizaje obtenido por medio del uso de nuevas técnicas.   

Una combinación de nuevas técnicas podrá mejorar el proceso enseñanza-aprendizaje en Farmacología para los estudiantes de Licenciatura en Farmacia y  descartar factores que inciden de forma negativa al desarrollo de las competencias del curso de Farmacología.   

Bibliografía

Baños, J.E., Reverte, M., & Bosch, F. (2002). Teaching of pharmacology in the 21st century: new challenges and opportunities. Trends in Pharmacological Sciences,23(6): 294-296.

Brunton, L.L., Lazo, J.S. and Parker. (2006). Goodman & Gilman. The Pharmacological Basis of  Therapeutics. Eleventh edition. New York: McGraw Hill. Chapter 1.

Huges, I. E. (2002). Computer-based learning- an aid to successful teaching in pharmacology? Naunyn-Schmiedeberg’s Arch Pharmacol, 366:77-82.

Di Girolamo, G. (2001). Métodos en la enseñanza de la Farmacología. Medicina (Buenos Aires), 61:872-876.

Kwan, C-Y. (2002). Problem – based learning and teaching of medical pharmacology. Naunyn-Schmiedeberg’s Arch Pharmacol, 366:10-17.

Michel, M., Bischoff, A., Meyer zu Heringdorf, D., Neumann, D., Jakobs, J. (2002). Problem- vs. lecture-based pharmacology teaching in a German medical school. Naunyn-Schmiedeberg’s Arch Pharmacol, 366:64–68.

Tisonova, J., Hudec, R., Szalayova, A., Bozekova, L., Wawruch, M. Lassanova, M., et al. (2005). Expericence with problem oriented teaching in pharmacology. Bratisl Lek Listy, 106 (2), 83-87.

¿Cómo ha evolucionado la Atención Farmacéutica en Panamá?

Por: Fátima Pimentel, M.S. Profesor Especial, Facultad de Farmacia, Universidad de Panamá.

14 de abril de 2011

La Atención Farmacéutica (AF) según Hepler y Strand 1990 en su artículo “Opportunities and responsabilities in pharmaceutical care”,  la definen como una provisión responsable del tratamiento terapéutico con el propósito de alcanzar resultados definitivos que mejoren la calidad de vida del paciente (1). La AF desde entonces se ha convertido en la filosofía de práctica que define al profesional farmacéutico.  Es interesante que con esta contribución surge otra vertiente, una adaptación de la aplicación de la AF, establecida en el Consenso de Granada y su metodología Dáder, que se desarrolló y que se utiliza en España tanto a nivel hospitalario como en la Farmacia comunitaria.

En Panamá la aplicación de la AF ha sufrido un pequeño retraso. A pesar que, en 1993, la Dra. Mirna Murillo empezó a enseñar los conceptos de los pioneros (Hepler, Strand y Cipolle) a nivel de pre-grado a través del Curso Prescripciones de la Facultad de Farmacia de la Universidad de Panamá, no fue hasta el 2003 que la Mgter. Leida Barrios introduce la aplicacion de AF con pacientes reales utilizando la herramienta elaborada por los Españoles (la metodología Dáder). Esto se ha desarrollado desde esa fecha con estudiantes de pregrado del Curso de Prescripciones, de Hospital y con estudiantes de Post-grado específicamente de la Maestría en Farmacia Clínica.

La Facultad de Farmacia ha sido y es la principal gestora de conocimiento, ha promocionado el concepto, ha egresado más de 16 especialista en AF. Aún así, después de 18 años de enseñanza de la AF, en la práctica el farmacéutico continúa ajeno a esta filosofía.  Todavía falta que el farmacéutico haga un cambio es su que hacer diario y empiece ha aplicar AF ya que esto es lo que dará un giro positivo a nuestra profesión.

Bibliografía

1. Hepler CD, Strand LM. Opportunities and responsabilities in pharmaceutical care. American Journal of Hospital Pharmacy. Vol 47 Mar 1990:539.