Las Incretinas y su uso en la Diabetes tipo II

Las Incretinas, término introducido en 1920, son hormonas que se secretan a lo largo del intestino lo que aumenta la secreción de insulina dependiente de glucosa (1) conocido como efecto incretino que no es más que el aumento de la secreción de insulina mediada por los intestinos (3).

Las dos hormonas incretinas se han clasificado como miembros de la familia peptídica de glucagon, conocidas como polipéptido insulinotropico dependiente de glucosa (GIP, Polipetido Inhibitorio Gástrico) y el péptido-parecido a glucagon-1 (GLP-1). Estos pépticos son secretados en respuesta al consumo de los alimentos (1,2)

GIP es secretado por el duodeno y el yeyuno proximal por las células K (2,3), es un péptido de 42 aminoácidos, inactivado por la dipeptidil peptidasa IV (DPP-IV). A pesar de poseer un efecto aditivo con el GLP-1, algunos estudios han demostrado que su efecto sobre la secreción de insulina es mínimo (1,2). Aunque se han descrito efectos sobre las células Beta del páncreas (2).

Por otra parte la GLP-1 es un péptido de 30 aminoácidos secretado por las células L del íleo y colon (2,3) que también es rápidamente inactivado por la DPP-IV. Estudios en animales han demostrado que el uso de antagonistas de GLP-1 (Exendin 9-39) disminuyen la secreción de insulina. Además, que su efecto sobre la liberación de insulina es dependiente de la glucosa. Aunque todavía sigue en estudio su contribución en situaciones normales (2).

Otros efectos señalados por la literatura y que continúan en estudios son:

• Estimulación de la transcripción del gen de insulina
• Estimulación de la biosíntesis de insulina
• Estimulación de somatostatina
• Inhibición de la secreción de glucagon
• Disminución de la toma de calorías
• Efectos tróficos en el páncreas (1,2)

Se ha identificado que el mecanismo de acción  de ambas incretinas esta ligado a una proteína G_s, receptor con siete segmentos transmembranales(3). Para el GLP se ha identificado que la activación de la proteína G_s aumenta AMPc, el cual incrementa el calcio intracelular de esta forma se genera la activación mitocondrial modulando así los canales de K _ATP en presencia de nutrientes (4).

En cuanto su relación en diabetes tipo 2, estudios sugieren que de las dos incretinas antes mencionadas, la GLP-1 es la que se encuentra alterada (niveles disminuidos) y que su administración estimula la secreción de insulina-mediada por la toma de glucosa (2,3). De allí que se esté experimentando con agonistas de los receptores GLP-1 y con inhibidores de la enzima DPP-IV.

Tomando en consideración los efectos y características de este péptico se han  investigando diferentes estrategias para desarrollar fármacos que actúen a este nivel entre ellos agonistas GLP-1 de administración continua, inhibidores de DPP-IV y análogos de GLP-1 resistentes a DPP-IV (1,2).

Debido a que GLP-1 circulante es rápidamente degradado por DPP-IV y que por ser un péptido es inactivado por el ácido gástrico siendo imposible su administración oral, se ha trabajado en una bomba de infusión continua (1,2). Sin embargo tiene la desventaja de ser costoso e invasivo (2).

La finalidad de los inhibidores de la proteasa DPP-IV es de disminuir la degradación del GLP-1 lo que aumentaría sus niveles circulantes. Se ha reportado que estos fármacos reducen el porcentaje de hemoglobina glicosilada (HbA_1c) en pacientes con diabetes mellitus (DM) tipo 2 (1,2), reducen la glucosa pre y postpandrial tanto en la monoterapia como en la terapia combinada con otros antidiabéticos (1,2), y que su perfil de efectos adversos es menor comparada a los análogos de GLP-1. Otra ventaja es que son administrados vía oral. Sin embargo, su limitante es inhibición de la enzima DPP-IV ya que la misma es importante en el metabolismo de otros pépticos circulantes (1,2).

Recientemente Herman et al (2006), han publicado un estudio en el cual se administraron dosis orales únicas de sitagliptin, un inhibidor de DPP-IV, en pacientes DM tipo 2 los cuales no estaban bajo tratamiento con agentes antihiperglicemiantes. Los resultados obtenidos en este estudio fueron que la dosis única de Sitagliptin inhibió la actividad de DPP-IV por 24 horas mejorando los niveles de incretinas, de insulina y reduciendo los niveles de glucagon. Además, sin presentar manifestaciones de hipoglicemia (5).

Finalmente de los análogos de GLP-1 resistentes a la inactivación por DPP-IV, varios están en estudio o iniciando ensayos clínicos. El exendin-4, obtenido de la saliva del lagarto Heloderma suspectum, es homologamente parecido en un 53% de su estructura al GLP-1 mamífero. Se ha demostrado que posee efectos fisiológicos parecidos al GLP-1. Por ejemplo, en un estudio realizado por Egan et al (2002) se concluyó que exendin-4 posee una larga duración del efecto insulinotropico en sujetos no diabéticos y diabéticos (6).  La exenatida, derivado sintético de la exendin-4, ha sido utilizada en estudios en humanos dos veces al día por vía subcutánea. Entre sus efectos están la reducción de HbA_1c en pacientes con DM tipo 2, reducen la glucosa pre y postpandrial y reducción de peso corporal (1,2). Sus efectos adversos son leves entre los que están manifestaciones de hypoglicemia y malestares gastrointestinales. La liraglutide es un análogo de GLP-1 de larga acción, administrado una vez al día por vía subcutánea con efectos farmacológicos parecidos al exenatide (1,2).

Referencias:                                      

1.         Davis SN. Insulin, oral hypoglycemic agents, and the pharmacology of the endocrine pancreas. In: Brunton LL, Lazo JS & Parker Kl. Goodman & Gilman’s. The Pharmacological Basis of Therapeutics. McGraw Hill. 11^th Edition. New York.2006: 1641.

2.         Gautier JF, Fetita S, Sobngwi E, Salaün-Martin C. Biological actions of the incretins GIP and GLP-1 and therapeutic perspectives in patients with type 2 diabetes. Diabetes Metab 2005;31:233-242.

3.         Hardikar AA. Role of Incretines in Pancreas Growth and Development. JOP. J Pancreas (Online) 2004; 5(6):454-456.

4.         Kwon G, Marshall CA, Pappan KL,  Remedi MS, and McDaniel ML. Signaling Elements Involved in the Metabolic Regulation of mTOR by Nutrients, Incretins, and Growth Factors in Islets. Diabetes 2004;53(3): S226-S231

5.         Herman GA, Bergman A, Stevens C,  Kotey P, Yi B, Zhao P, Dietrich B, Golor G, Schrodter S, Keymeulen B, Lasseter KC, Kipnes MS, Snyder K, Hilliard D, Tanen M, Cilissen C, De Smet M, de Lepeleire I, Van Dyck K, Wang AQ, Zeng W, Davies MJ, Tanaka W, Holst JJ, Deacon CF, Gottesdiener KM, Wagner JA. Effect of single oral doses of sitagliptin, a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, on incretin and plasma glucose levels following an oral glucose tolerance test in patients with type 2 diabetes. J Clin Endocrinal Metab. First published ahead of print August 23, 2006 as doi:10.1210/jc.2006-1009

6.         Egan JM, Clocquet AR, and Elahi D.  The Insulinotropic Effect of Acute Exendin-4 Administered to Humans: Comparison of Nondiabetic State to Type 2 Diabetes. J Clin Endocrinol Metab, 2002 ;87(3):1282–1290